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深圳市微芯光電科技有限公司的前身是于2002年由眾多技術(shù)研發(fā)專家和科研企業(yè)結(jié)盟組成的微芯技術(shù)服務(wù)團隊。該技術(shù)團隊聚集了一批在軟硬件研發(fā)設(shè)計與反向技術(shù)破解等領(lǐng)域擁有獨特攻關(guān)能力和多年疑難項目解決經(jīng)驗的電子工程師,長期專注反向技術(shù)研究,并以非企業(yè)組織的存在形式在幕后為眾多抄板企業(yè)提供大型疑難項目開發(fā)的技術(shù)服務(wù)。2009年5月,應(yīng)眾多合作單位及客戶對微芯團隊企業(yè)化運作的要求,正式成立深圳市微芯光電科技有限責任公司。
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包括:白金電阻芯片, 壓力傳感芯片, 電化學(xué)傳感芯片, 微/納米反應(yīng)器芯片, 微流體燃料電池芯片, 微/納米流體過濾芯片等。
①微流控芯片(microfluidic chip)是當前微全分析系統(tǒng)(Miniaturized Total Analysis Systems)發(fā)展的熱點領(lǐng)域。微流控芯片分析以芯片為操作平臺, 同時以分析化學(xué)為基礎(chǔ),以微機電加工技術(shù)為依托,以微管道網(wǎng)絡(luò)為結(jié)構(gòu)特征,以生命科學(xué)為目前主要應(yīng)用對象,是當前微全分析系統(tǒng)領(lǐng)域發(fā)展的重點。它的目標是把整個化驗室的功能,包括采樣、稀釋、加試劑、反應(yīng)、分離、檢測等集成在微芯片上,且可以多次使用。
②微流控芯片是微流控技術(shù)實現(xiàn)的主要平臺。其裝置特征主要是其容納流體的有效結(jié)構(gòu)(通道、反應(yīng)室和其它某些功能部件)至少在一個緯度上為微米級尺度。由于微米級的結(jié)構(gòu),流體在其中顯示和產(chǎn)生了與宏觀尺度不同的特殊性能。因此發(fā)展出獨特的分析產(chǎn)生的性能。
③微流控芯片的特點及發(fā)展優(yōu)勢:微流控芯片具有液體流動可控、消耗試樣和試劑極少、分析速度成十倍上百倍地提高等特點,它可以在幾分鐘甚至更短的時間內(nèi)進行上百個樣品的同時分析,并且可以在線實現(xiàn)樣品的預(yù)處理及分析全過程。
④其產(chǎn)生的應(yīng)用目的是實現(xiàn)微全分析系統(tǒng)的終極目標-芯片實驗室
⑤目前工作發(fā)展的重點應(yīng)用領(lǐng)域是生命科學(xué)領(lǐng)域
⑥當前(2006)國際研究現(xiàn)狀:創(chuàng)新多集中于分離、檢測體系方面;對芯片上如何引入實際樣品分析的諸多問題,如樣品引入、換樣、前處理等有關(guān)研究還十分薄弱。它的發(fā)展依賴于多學(xué)科交叉的發(fā)展。
微流控分析芯片最初只是作為納米技術(shù)革命的一個補充,在經(jīng)歷了大肆宣傳及冷落的不同時期后,最終卻實現(xiàn)了商業(yè)化生產(chǎn)。微流控分析芯片最初在美國被稱為"芯片實驗室"(lab-on-a-chip),在歐洲被稱為"微整合分析芯片"(micrototal analytical systems),隨著材料科學(xué)、微納米加工技術(shù)和微電子學(xué)所取得的突破性進展,微流控芯片也得到了迅速發(fā)展,但還是遠不及"摩爾定律"所預(yù)測的半導(dǎo)體發(fā)展速度。今天阻礙微流控技術(shù)發(fā)展的瓶頸仍然是早期限制其發(fā)展的制造加工和應(yīng)用方面的問題。芯片與任何遠程的東西交互存在一定問題,更不用說將具有全功能樣品前處理、檢測和微流控技術(shù)都集成在同一基質(zhì)中。由于微流控技術(shù)的微小通道及其所需部件,在設(shè)計時所遇到的噴射問題,與大尺度的液相色譜相比,更加困難。上世紀80年代末至90年代末,尤其是在研究芯片襯底的材料科學(xué)和微通道的流體移動技術(shù)得到發(fā)展后,微流控技術(shù)也取得了較大的進步。為適應(yīng)時代的需求,現(xiàn)今的研究集中在集成方面,特別是生物傳感器的研究,開發(fā)制造具有超強運行能力的多功能芯片。 美國圣母大學(xué)(University of Notre Dame)的Hsueh-Chia Chang博士與微生物學(xué)家和免疫檢測專家合作研究,提高了微流控分析設(shè)備檢測細胞和生物分子的速度和靈敏性。同時,Chang對交流電動電學(xué)進行了改善,因為他認為交流電(AC)可作為選擇平臺,驅(qū)動流體通過用于醫(yī)學(xué)和研究的微流控分析儀。微流控分析儀最初的驅(qū)動機制是常規(guī)的直流電動電學(xué),但是使用時容易產(chǎn)生氣泡并引起物質(zhì)在電極發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的缺點限制了直流電的應(yīng)用,此外,為保證其對流量的精確控制,直流電極必須放置在儲液池中,不能直接連接在電路中。
三個因素美國Caliper Life Sciences公司Andrea Chow博士認為,微流控技術(shù)的成功取決于聯(lián)合、技術(shù)和應(yīng)用,這三個因素是相關(guān)的。他說:"為形成聯(lián)合,我們嘗試了所有可能達到一定復(fù)雜性水平的應(yīng)用。從長遠且嚴密的角度來對其進行改進,我們發(fā)現(xiàn)了很多無需經(jīng)過復(fù)雜的集成卻有較高使用價值的應(yīng)用,如機械閥和微電動機械系統(tǒng)(MEMS)。"改進的微流控技術(shù),一般用于蛋白或基因電泳,常??扇〈郾0纺z電泳。進一步開發(fā)的芯片可用于酶和細胞的檢測,在開發(fā)新藥方面很有用。更進一步的產(chǎn)品是可集成樣品前處理的基因鑒定,例如基于芯片的鏈式聚合反應(yīng)(PCR)。由于具有高度重復(fù)和低消耗樣品或試劑的特性,這種自動化和半自動化的微流控芯片在早期的藥物研發(fā)中,得到了廣泛應(yīng)用。Caliper的商業(yè)模式是將芯片看作是與昂貴的電子學(xué)和光學(xué)儀器相連接的一個消費品,目前,已被許多公司獨立的采用。每個芯片完成一天的實驗運作的成本費用大概是5美元,而高通量的應(yīng)用成本是幾百到幾千美元,但預(yù)計可以重復(fù)循環(huán)使用幾百或幾千次,以一次分析包括時間和試劑的成本計算在內(nèi),芯片的成本與一般實驗室分析成本相當。此外,特定設(shè)計芯片的批量生產(chǎn)也大大降低了其成本。Caliper的旗艦產(chǎn)品是LabChip 3000新藥研發(fā)系統(tǒng),其微流體成分分析可以達到10萬個樣品,還有用于高通量基因和蛋白分析的LabChip 90 電泳系統(tǒng)。據(jù)Caliper宣稱,75 %的主要制藥和生物技術(shù)公司都在使用LabChip 3000系統(tǒng)。美國加州的安捷倫科技公司曾與Caliper科技公司簽署正式合作協(xié)議,該項合作于1998年開始,去年結(jié)束。安捷倫作為一個儀器生產(chǎn)商的實力,結(jié)合其在噴墨墨盒的經(jīng)驗,在微流控技術(shù)尚未成熟時,就對微流體市場做出了獨特的預(yù)見,噴墨打印是目前為止微流控技術(shù)應(yīng)用最多的產(chǎn)品,每年的使用價值100億美元。安捷倫已有一些儀器使用趨向于具有更多可用性方面的經(jīng)驗,并將這些經(jīng)驗應(yīng)用到了微流體技術(shù)開發(fā)上。微流體和生物傳感器的項目經(jīng)理Kevin Killeen博士在接受采訪時說,安捷倫的目標是為終端使用者解除負擔,"由適宜的儀器產(chǎn)品組裝成的系統(tǒng)可以讓非專業(yè)人士操縱專業(yè)設(shè)備"。微流體技術(shù)也需要適時表現(xiàn)出其自身的實用性和可靠性,例如,納米級電噴霧質(zhì)譜分析(nano-electrospray MS)不必考慮其頂端的閉合及邊帶的加寬,Killeen補充道:"對于生物學(xué)家來說,微流控技術(shù)的價值就在于此。" 安捷倫在微流控技術(shù)平臺上的三個主要產(chǎn)品是Agilent 2100 Bioanalyzer/5100 Automated Lab-on-a-Chip (已于2004年11月推出)和HPLC-Chip(已于2005年3月推出)。鑒定蛋白的HPLC-Chip集成了樣品富集和分離,同時還將設(shè)備裝置減少至LC/MS系統(tǒng)的一半。安捷倫的資料顯示,這些特征減少了泄漏和死體積,這種芯片在實驗控制時采用了無線電頻率標識技術(shù)。 推動力目前,一直都未能解決的仍然是驅(qū)動力問題,以及如何控制流體通過微毛細管。研究者認為,從某種程度上來說,微致動器(micro-actuators)可以為微流控技術(shù)提供動力和調(diào)節(jié),但是這一設(shè)想并沒有成功。Chia Chang博士認為,現(xiàn)在還不可能實現(xiàn)利用微電動機械系統(tǒng)(MEMS)作為微流體驅(qū)動力,因為"還沒有設(shè)計出這樣的微電動機械系統(tǒng)"。至少到目前為止,一直都在應(yīng)用非機械的流體驅(qū)動設(shè)備。剛剛興起的技術(shù)有斯坦福大學(xué)Stephen Quake研究小組開發(fā)的微流體控制因素大規(guī)模地綜合應(yīng)用和瑞士Spinx Technologies開發(fā)的激光控制閥門。澳大利亞墨爾本蒙納士大學(xué)的研究者正在開發(fā)可在微通道內(nèi)吸取、混合和濃縮分析樣品的等離子體偏振方法。等離子體不接觸工作流體便可產(chǎn)生"推力",具有維持流體穩(wěn)定流動,對電解質(zhì)溶液不敏感也不受其污染的優(yōu)點。瑞士蘇黎士聯(lián)邦工業(yè)大學(xué)的David Juncker認為,流體的驅(qū)動沒有必要采用這類高新技術(shù),利用簡單的毛細管效應(yīng)就可以驅(qū)動流體通過微通道。Juncker博士說,以毛細管作用力驅(qū)動流體具有獨特優(yōu)勢:自包含、可升級、沒有死體積、可預(yù)先設(shè)計、易更換溶液。可應(yīng)用的范圍包括開發(fā)藥物的免疫檢測和定點照護診斷檢測。最近,Juncker博士及其同事已經(jīng)開發(fā)出可以梯度檢測大分子蛋白和檢測單個細胞的微流控探測器,Juncker說"這種探測器結(jié)合了掃描和微流控技術(shù),定義了一類新的實驗空間", 同時他還設(shè)想將這種探測器應(yīng)用于細胞生物學(xué)和新藥開發(fā)上。另外一個與微流控技術(shù)相關(guān)卻一直未能克服的障礙,是"設(shè)備尺寸縮小而存在的效益遞減臨界點問題"系統(tǒng)縮小到微米甚至納米級的尺度范圍,與之結(jié)合的設(shè)備成為一個主要問題。對于微流控芯片,必須將材料從微通道中放入和取出,還要從納升級流量的流體中獲得可靠信號。一些研究者建議將微流控技術(shù)與"中等流體"結(jié)合,--以小型化的方式附加到中等尺寸的設(shè)備中,可以濃縮樣品,易于檢測。生物學(xué)家還受他們所使用微孔板的幾何限制。Caliper和其他的一些公司正在開發(fā)可以將樣品直接從微孔板裝載至芯片的系統(tǒng),但這種操作很具挑戰(zhàn)性。美國Corning公司Po Ki Yuen博士認為,要說服生產(chǎn)商將生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移到一個還未證明可以縮減成本的完全不同的平臺,是極其困難的。Yuen博士所領(lǐng)導(dǎo)的研究小組的研究領(lǐng)域包括微電動機械系統(tǒng)、光學(xué)和微流體學(xué),目前致力于研發(fā)新藥的非標定檢測系統(tǒng)方面的研究。
與芯片之間的比較美國Cascade Microtech公司的Cali Sartor認為,當今生命科學(xué)領(lǐng)域的微流體與20年前工業(yè)領(lǐng)域的半導(dǎo)體具有相似之處。計算機芯片的開發(fā)者最終解決了集成、設(shè)計和增加復(fù)雜性等問題,而微流體技術(shù)的開發(fā)者也正在從各方面克服微流控技術(shù)所遇到的此類問題。Cascade的市場在于開發(fā)半導(dǎo)體制造業(yè)的最初檢驗和分析系統(tǒng),現(xiàn)在希望通過具微流控特征和建模平臺的L-Series實現(xiàn)市場轉(zhuǎn)型。L-Series包括嚴格的機械平臺,集成了顯微鏡技術(shù)、微定位和計量學(xué)等方法??蓱?yīng)用于芯片電場的微型電位計(Microport)也作為其開發(fā)的副產(chǎn)品。L-Series致力于真正的解決微流控設(shè)備開發(fā)者所遇到的難題:必須獨立構(gòu)造芯片系統(tǒng)和提供實用程序,Sartor說:"若是將襯質(zhì)和芯片粘合在一起,需要經(jīng)過長期的多次測試,"設(shè)計者若想改變流體通道,必須從頭開始。L-Series檢測組使內(nèi)聯(lián)測試和假設(shè)分析實驗變得更簡單,測試一個新設(shè)計只要交換芯片即可。當前,L-Series設(shè)備只能在手動模式下運行,一次一個芯片,但是Cascade 正在考慮開發(fā)可平行操作多個芯片的設(shè)備。Cascade 有兩個測試用戶:馬里蘭大學(xué)Don DeVoe教授的微流體實驗室和加州大學(xué)Carl Meinhart教授的微流體實驗室。德國thinXXS公司開發(fā)了另一套微流控分析設(shè)備(圖4)。該設(shè)備提供了一個由微反應(yīng)板裝配平臺、模塊載片以及連接器和管道所組成的結(jié)構(gòu)工具包??蓡为氋徺I模塊載片。 ThinXXS還制造專用芯片,生產(chǎn)微流體和微光學(xué)設(shè)備和部件并提供相應(yīng)的服務(wù)。將微流控技術(shù)應(yīng)用于光學(xué)檢測已經(jīng)計劃很多年了,thinXXS一直都在進行這方面的綜合研究,但未提供詳細資料。ThinXXS公司Thomas Stange博士認為,雖然原型設(shè)計價格高且有風(fēng)險,微制造技術(shù)已不再是微流控產(chǎn)品商業(yè)化生產(chǎn)的主要障礙。對于他們公司所操縱的高價藥品測試和診斷市場,校準和工藝慣性才是最主要的障礙。ThinXXS于6月推出了一款新的微芯片產(chǎn)品QPlate,同時宣稱該產(chǎn)品首次結(jié)合了硅微處理、微鑄技術(shù)以及印制電路板技術(shù)。QPlate是與丹麥Sophion Bioscience公司合作開發(fā)的,是QPatch-16 system的組成部分,QPatch-16 system可平行的測量16個細胞離子通道。
目前媒體普遍認為的生物芯片(micro-arrays),如,基因芯片、蛋白質(zhì)芯片等只是微流量為零的點陣列型雜交芯片,功能非常有限,屬于微流控芯片(micro-chip)的特殊類型,微流控芯片具有更廣泛的類型、功能與用途,可以開發(fā)出生物計算機、基因與蛋白質(zhì)測序、質(zhì)譜和色譜等分析系統(tǒng),成為系統(tǒng)生物學(xué)尤其系統(tǒng)遺傳學(xué)的極為重要的技術(shù)基礎(chǔ)。