奧司墁地板

今年冬天的關(guān)鍵詞應(yīng)該非“流感”莫屬！央視報(bào)道了，醫(yī)院擠爆了，老人、兒童、上班族紛紛中招。國家衛(wèi)計(jì)委時(shí)隔7年也再次發(fā)布了《流行性感冒診療方案（2018年版）》。磷酸奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋、連花清瘟膠囊等被列為流感推薦藥物，尤其磷酸奧司他韋，出現(xiàn)多地?cái)?shù)次斷貨的情形……

近期，關(guān)于磷酸奧司他韋的文章也是鋪天蓋地，本文就借著“流感”熱度的“東風(fēng)”，也談一談經(jīng)典抗流感藥物——磷酸奧司他韋。

設(shè)計(jì)思維決定“明星命運(yùn)”

磷酸奧司他韋為Gilead開發(fā)的新藥，后來轉(zhuǎn)讓給Roche聯(lián)合開發(fā)。該藥1999年11月首次登陸瑞士和美國，商品名為TAMIFLU?，目前已經(jīng)在全球60多個(gè)國家和地區(qū)上市，為全球公認(rèn)的最有效的防治流感的藥物之一。

從作用機(jī)制來看，該藥通過抑制神經(jīng)氨酸酶，抑制成熟的流感病毒脫離宿主細(xì)胞，從而抑制病毒在人體內(nèi)的傳播。

神經(jīng)氨酸酶抑制劑作用機(jī)理

（來源：https://lookfordiagnosis.com）

相對(duì)于其他靶點(diǎn)新藥研發(fā)的火熱，神經(jīng)氨酸酶抑制劑的新藥開發(fā)相對(duì)冷靜了許多：全球共上市4個(gè)藥物，處于I、II、III期臨床的各1個(gè)。

全球已上市及處于臨床階段的神經(jīng)氨酸酶抑制劑

來源：Clarivate Analytics Cortellis

嚴(yán)格意義上講，GSK的扎那米韋才是神經(jīng)氨酸酶抑制劑的First-in-Class，但市場(chǎng)表現(xiàn)方面，磷酸奧司他韋遠(yuǎn)比他的“哥哥”表現(xiàn)的強(qiáng)勁。

扎那米韋與磷酸奧司他韋的市場(chǎng)對(duì)比

（來源：Clarivate Analytics Cortellis）

從時(shí)間來看，兩個(gè)藥物幾乎同時(shí)上市，但市場(chǎng)表現(xiàn)卻有著天壤之別。筆者認(rèn)為，最大的原因在于給藥方式的差異。而這一點(diǎn)，從根本上又源于科學(xué)家不同的新藥設(shè)計(jì)思維。

扎那米韋的理化性質(zhì)決定該藥并不適合口服給藥，為解決該問題，GSK的科學(xué)家們計(jì)劃將該藥開發(fā)成粉霧吸入劑。他們認(rèn)為：一方面，吸入劑可以提高藥物生物利用度，直接解決口服給藥生物利用度不高的問題；另一方面，流感本身屬于呼吸系統(tǒng)傳染性疾病，而吸入給藥可直接作用于呼吸系統(tǒng)。

對(duì)于磷酸奧司他韋，當(dāng)時(shí)Gilead手中最理想的先導(dǎo)化合物是GS4071，但該化合物口服生物利用度也不高，這一點(diǎn)與扎那米韋的情形非常類似，面對(duì)同樣的問題，Gilead科學(xué)家們的思維與GSK的截然不同：首先，在給藥方式方面，他們認(rèn)為流感患者往往存在呼吸困難的癥狀，面對(duì)吸入和口服兩種給藥方式，患者可能更傾向后者；其次，為解決口服生物利用度問題，Gilead采用了前藥技術(shù)，對(duì)GS4071進(jìn)行酯化得到化合物GS4104，而這個(gè)化合物就是磷酸奧司他韋。

后來的事實(shí)證明，口服給藥更容易被患者接受。Clarivate Analytics Cortellis數(shù)據(jù)顯示，從1999年到2017年，磷酸奧司他韋共給Roche帶來了至少超過150億美金的銷售收入。其中，僅2009年的銷售額就超過了30億美金。磷酸奧司他韋也成了全球最暢銷的抗流感藥。

客觀數(shù)據(jù)詮釋一代傳奇

縱觀磷酸奧司他韋的發(fā)展史，該藥適應(yīng)癥的拓展有兩條路線：一是從“治療”向“預(yù)防”拓展；二是適用人群從“成人”向“兒科”擴(kuò)大。

以美國為例，該藥在FDA獲批兩大適應(yīng)癥：

1、用于成人和2周及2周以上兒童甲型流感（A）和乙型流感（B）的治療；

2、用于成人和1歲及1歲以上兒童甲型流感（A）和乙型流感（B）的預(yù)防。

流感治療方面，該藥可使成人流感患者恢復(fù)時(shí)間縮短30%（1.3天），兒童恢復(fù)時(shí)間縮短26%（1.5天），并使兒童發(fā)熱持續(xù)時(shí)間縮短25h。

流感預(yù)防方面，對(duì)于不同年齡的群體，磷酸奧司他韋均表現(xiàn)了較強(qiáng)的預(yù)防作用，尤其對(duì)于年齡較小的患者（1-18歲）。

磷酸奧司他韋對(duì)流感預(yù)防的有效性

來源：FDA

盡管該藥對(duì)流感病毒表現(xiàn)了較好的預(yù)防效果，但考慮到流感病毒的特異性及突變性，在流感預(yù)防方面，美國免疫實(shí)踐咨詢委員會(huì)（ACIP）建議：抗流感病毒藥僅作為流感疫苗的輔助治療，不能代替流感疫苗。

惡心和嘔吐為常見的不良反應(yīng)，其次為頭疼，大多癥狀較輕，停藥后即可消失；

來源：FDA

備注：1、統(tǒng)計(jì)人群：13歲及13歲以上患者；

2、給藥方案：

● 治療組：75mg/次，2次/天，5天

● 預(yù)防組：75mg/次，1次/天，6周

關(guān)于磷酸奧司他韋是否存在精神及神經(jīng)異常的風(fēng)險(xiǎn)。到目前為止，并未有直接的臨床證據(jù)表明磷酸奧司他韋可導(dǎo)致精神異常。盡管如此，F(xiàn)DA還是要求將該信息列入產(chǎn)品Label中，一旦出現(xiàn)神經(jīng)/精神方面的異常，需綜合評(píng)估服用磷酸奧司他韋的風(fēng)險(xiǎn)與收益，確定是否繼續(xù)用藥。

從劑型來看，磷酸奧司他韋在美國主要有兩種劑型，一是膠囊劑（30mg、45mg、75mg），二是口服混懸劑（6mg/ml）。美國近10年來的處方量顯示，膠囊劑與口服混懸劑的處方比例基本維持在4:1左右。

不同劑型磷酸奧司他韋在美國的處方比例

來源：Clarivate Analytics Newport

值得一提的是，該藥質(zhì)量非常穩(wěn)定。2013年，Roche在日本的分公司Chugai宣布，基于穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，將75mg磷酸奧司他韋的貨架期從7年延長至10年。

在筆者看來，無論從有效性、安全性還是成藥性來看，該藥堪稱人類制藥史上的一個(gè)傳奇。

專利挑戰(zhàn)，仿制的路并不平坦

幾乎所有的創(chuàng)新藥都最終難逃被仿制的命運(yùn)，磷酸奧司他韋也不例外。Clarivate Analytics Newport數(shù)據(jù)顯示，該藥核心專利為“U.S. Patent 5,763,483”，與該專利相關(guān)的排他性市場(chǎng)獨(dú)占期到期日為2017年 2月23日，但早在2010年11月15日，印度仿制藥公司Natco就提交了第一個(gè)PIV挑戰(zhàn)。

對(duì)磷酸奧司他韋發(fā)起專利挑戰(zhàn)的時(shí)間統(tǒng)計(jì)

來源：Clarivate Analytics Newport

經(jīng)過復(fù)雜的專利之爭(zhēng)，2015年12月11日，原研藥公司與仿制藥公司達(dá)成和解。2016年8月3日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了來自Natco的第一個(gè)磷酸奧司他韋仿制藥，該仿制產(chǎn)品也獲得了180天的市場(chǎng)獨(dú)占期。

來源：Clarivate Analytics Newport

市場(chǎng)方面，Natco通過與Alvogen合作的方式推廣磷酸奧司他韋，并于2016年12月31日將第一批產(chǎn)品推向市場(chǎng)，短短一年的時(shí)間，Alvogen的市場(chǎng)份額已經(jīng)占據(jù)美國市場(chǎng)的15%。

來源：Clarivate Analytics Newport

磷酸奧司他韋的首仿地位值得艷羨，但對(duì)Natco來說，仿制的路，并不平坦：從Natco最早對(duì)TAMIFLU?的專利發(fā)起挑戰(zhàn)，到仿制產(chǎn)品最終獲批上市，仿制藥公司與原研藥公司之間的專利糾葛持續(xù)了整整6年。要知道，磷酸奧司他韋從化合物篩選到產(chǎn)品上市總共不過用了7年（1992-1999），而仿制藥公司用了6年的時(shí)間獲得一個(gè)首仿品種，從這個(gè)角度來看，成功仿制一個(gè)優(yōu)秀產(chǎn)品，絕非易事！

除Natco外，截至2018年2月1日，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了其他4家磷酸奧司他韋的仿制產(chǎn)品。

FDA批準(zhǔn)的磷酸奧司他韋仿制產(chǎn)品

來源：Clarivate Analytics Newport

可以預(yù)見，TAMIFLU?的市場(chǎng)將逐漸被仿制藥蠶食。而多家仿制藥公司競(jìng)爭(zhēng)的最終獲益者將是患者，他們將享受到比TAMIFLU?價(jià)格低的多的、質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的仿制品。

結(jié)語

1、對(duì)于新藥開發(fā)者，臨床需求的深度挖掘和剖析至關(guān)重要。滿足未滿足的臨床需求，并充分理解這些需求是新藥開發(fā)的根源，扎那米韋和磷酸奧司他韋的市場(chǎng)差異充分體現(xiàn)了這一點(diǎn)。

2、對(duì)于民眾，防治流感，重在預(yù)防。流感為病毒感染性疾病，不同于普通感冒，世界范圍內(nèi)，疫苗是預(yù)防流感的主要手段。WHO建議：孕婦、6個(gè)月到5歲的兒童、65歲以上的老人、慢性病患者以及醫(yī)務(wù)工作者，每年均應(yīng)接種流感疫苗。磷酸奧司他韋雖好，但不能代替疫苗。

3、對(duì)于制藥公司，專利布局乃重中之重。Natco的磷酸奧司他韋仿制藥在美國的上市歷程告訴我們，仿制藥公司與原研藥公司之間的競(jìng)爭(zhēng)，很大程度上是專利之爭(zhēng)。2017年10月8日，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，并指出要探索建立專利鏈接制度。未來，中國醫(yī)藥企業(yè)之間的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)專利的依賴會(huì)越來越強(qiáng)。

轉(zhuǎn)載申明：本文轉(zhuǎn)載自“科睿唯安生命科學(xué)與制藥”，感謝授權(quán)