審評盤

1997年，中國質(zhì)量管理協(xié)會制定并頒布了QC小組活動成果的評審標(biāo)準(zhǔn)（試行），經(jīng)過三年的試行，于2000年初進(jìn)行了修訂。評審標(biāo)準(zhǔn)分為現(xiàn)場評審和發(fā)表評審兩種方式

（一）QC小組活動成果的現(xiàn)場評審

QC小組活動開展得如何，最真實(shí)的體現(xiàn)是活動現(xiàn)場。因此，對現(xiàn)場的評審是評審QC小組活動成果的重要方面?，F(xiàn)場評審的項(xiàng)目包含：小組的組織，活動情況與活動記錄，活動成果及成果的維持、鞏固，QC小組教育等。

（二）發(fā)表評審

在QC小組活動成果發(fā)表時，為了相互啟發(fā)、學(xué)習(xí)交流、肯定成績、指出不足，以及評選優(yōu)秀的QC小組，還需要對成果發(fā)表進(jìn)行評審。發(fā)表評審的內(nèi)容主要有：選題、原因分析、對策的制定與實(shí)施、活動效果和整個小組活動的特點(diǎn)等。

設(shè)計(jì)質(zhì)量評審的對象是在需求分析階段產(chǎn)生的軟件需求規(guī)格說明、數(shù)據(jù)需求規(guī)格說明，在軟件概要設(shè)計(jì)階段產(chǎn)生的軟件概要設(shè)計(jì)說明書等。通常需要從以下幾個方面進(jìn)行評審:

(1)評價軟件的規(guī)格說明是否合乎用戶的要求，即總體設(shè)計(jì)思想和設(shè)計(jì)方針是否正確，需求規(guī)格說明是否得到了用戶或單位上級機(jī)關(guān)的批準(zhǔn)；需求規(guī)格說明與軟件的概要設(shè)計(jì)規(guī)格說明是否一致等。

(2)評審可靠性，即是否能避免輸入異常(錯誤或超載等)、硬件失效及軟件失效所產(chǎn)生的失效，一旦發(fā)生應(yīng)能及時采取代替手段或恢復(fù)手段。

(3)評審保密措施實(shí)現(xiàn)情況，即是否提供對使用系統(tǒng)資格、對特定數(shù)據(jù)的使用資格及特殊功能的使用資格進(jìn)行檢查，在查出有違反使用資格情況后，能否向系統(tǒng)管理人員報告有關(guān)信息，是否提供對系統(tǒng)內(nèi)重要數(shù)據(jù)加密的功能。

(4)評審操作特性實(shí)施情況，即操作命令和操作信息的恰當(dāng)性，輸入數(shù)據(jù)與輸入控制語句的恰當(dāng)性，輸出數(shù)據(jù)的恰當(dāng)性，應(yīng)答時間的恰當(dāng)性等。

(5)評審性能實(shí)現(xiàn)情況。

(6)評審軟件是否具有可修改性、可擴(kuò)充性、可互換性和可移植性。

(7)評審軟件是否具有可測試性。

(8)評審軟件是否具有復(fù)用性。

（一）研發(fā)背景

環(huán)丙沙星是一合成的廣譜氟諾酮類抗生素。在緩釋片申報前美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的拜爾公司的環(huán)丙沙星制劑（商品名均為Cipro"para" label-module="para">

（二）藥學(xué)特點(diǎn)

CiproXR是一雙層薄膜衣片：

——含有速釋（immediaterelease）和控釋（controlledrelease）兩層。其中速釋部分約占總劑量的35%，控釋部分約占總劑量的65%。速釋層迅速溶解并在上消化道吸收，控釋層經(jīng)過一個延長的時期達(dá)到一定的血漿水平。

——含有兩種類型的環(huán)丙沙星，即鹽酸環(huán)丙沙星和水合環(huán)丙沙星，這兩種類型的環(huán)丙沙星在每一層的比例不同，有助于將PH值對溶出度的影響降至最小。

——每片CiproXR規(guī)格為500mg，含有500mg環(huán)丙沙星，其中287.5mg為鹽酸環(huán)丙沙星形式，212.6mg為環(huán)丙沙星形式。

（三）非臨床研究

CiproXR申請之前提交的非臨床研究支持FDA已批準(zhǔn)的幾個環(huán)丙沙星（Cipro"para" label-module="para">

19-857、19-858、20-780）的適應(yīng)證。這些已經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)證包括急性竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、細(xì)菌性前列腺炎、皮膚及其附屬結(jié)構(gòu)感染、骨及關(guān)節(jié)感染、

并發(fā)的腹腔內(nèi)感染以及下呼吸道感染。相同的非臨床研究資料足以支持CiproXR口服500mg，每日一次連服3天用于治療單純性尿路感染的適應(yīng)證。

FDA認(rèn)為不需要進(jìn)行另外的非臨床研究。

（四）微生物學(xué)

1.臨床前有效性：

——作用機(jī)制：未建立新信息。

——體外抗臨床致病菌株（尿路感染）活性的監(jiān)測研究：

1）1999年10月至12月期間進(jìn)行了4種常見的尿路感染病原體的一項(xiàng)監(jiān)測研究。不管患者的年齡、性別或住院/門診狀態(tài)，病原體均收集自尿培養(yǎng)。收集了包括環(huán)

丙沙星在內(nèi)的幾個抗生素的MIC數(shù)據(jù)，結(jié)果列于表2。

表2

病原體

總數(shù)

模式MIC(ug/ml)

MIC90(ug/ml)

耐藥率%

大腸埃希菌

5883

0.015

0.03

3.2

肺炎克雷伯菌

1777

0.03

0.25

3.7

奇異變形菌

1888

0.03

4

10.8

腐生葡萄球菌

613

0.25

0.5

0.3

除奇異變形菌外，其余所有的被監(jiān)測的病原體的MIC90均<1.0ug/ml。奇異變形菌的模式菌的MIC為0.03ug/ml，且僅有稍多于

10%的菌株耐藥。因此，大多數(shù)奇異變形菌對環(huán)丙沙星敏感。FDA批準(zhǔn)的現(xiàn)行環(huán)丙沙星速釋片說明書中批準(zhǔn)了尿路感染的適應(yīng)證。

2）TSM"para" label-module="para">

星抗大多數(shù)尿路感染常見病原體的體外活性。

表3

病原體

總數(shù)

敏感率%

中敏率%

耐藥率%

大腸埃希菌

151,668

95.9

0.1

4.0

肺炎克雷伯菌

26,040

95.4

0.6

4.0

奇異變形菌

15,764

86

1.2

12.9

腐生葡萄球菌

1,139

98.6

0

1.4

糞腸球菌

13,772

66.2

4.5

29.3

這些2000年的數(shù)據(jù)與先前的1999年底的研究相似，約有10%的奇異變形菌對環(huán)丙沙星耐藥，幾乎30%的糞腸球菌對環(huán)丙沙星耐藥。

2．臨床研究中的微生物學(xué)評價

——PK/BA中的微生物學(xué)評價：CiproXR擬定的用法用量為口服500mg，每日一次連服3天。

1）表4比較了兩劑型的穩(wěn)態(tài)時血漿中的PK參數(shù)。

表4（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差）

Cmax（ug/ml）

AUC0-24h（ug·h/ml）

t1/2（h）

Tmax（h）*

CiproXR500mg，每日一次

1.59±0.43

7.97±1.87

6.6±1.4

1.5(1.0-2.5)

環(huán)丙沙星速釋片250mg，每日二次

1.14±0.23

8.25±2.15

4.8±0.6

1.0(0.5-2.5)

*為中位數(shù)（范圍）。

該研究結(jié)果顯示，達(dá)穩(wěn)態(tài)時服用CiproXR500mg每日一次的AUC與服用速釋片250mg每日二次的AUC基本等效，CiproXR較速釋片服藥后第1天和第5天的Cmax分別高35%和37%?？崭箷rCiproXR的中位達(dá)峰時間為1.5h，與速釋片可比，兩劑型的消除半衰期約為5h。

高脂飲食后、低脂飲食后或空腹時給予CiproXR未見臨床相關(guān)的食物作用。

2）尿液PK：兩劑型各個時間點(diǎn)段的尿液濃度見表5。

表5（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差）

0-4h

4-8h

8-12h

12-24h

24-48h

d1CiproXR

338±244

137±75

57±48

27±14

d1速釋片

161±79

65±38

27±17

123±50

d5CiproXR

368±267

166±90

53±40

30±19

11±8

d5速釋片

196±94

82±51

31±22

128±50

29±12

CiproXR給藥后以原型排泄到尿中的總量相同，與速釋片每日二次給藥相當(dāng)。但給藥后12h尿液中濃度顯著高于速釋片。CiproXR末次給藥后所收集的24-48h標(biāo)本的平均尿液濃度為11ug/ml（3.3-33.2ug/ml）。最低值3.3ug/ml比最常見的病原體大腸埃希菌的MIC90高100倍。

——FDA分析了申請人所提交的一項(xiàng)關(guān)鍵研究100346。這是一項(xiàng)在美國的成年女性單純性尿路感染患者中進(jìn)行的III期、前瞻、陽性藥物對照、隨機(jī)、雙盲的多中心研究。該研究的目的在于比較CiproXR口服500mg每日一次共3天與常規(guī)的速釋片口服250mg每日二次共3天的安全性和有效性。主要有效性參數(shù)為治療

4-11天隨訪時的微生物結(jié)果，次要有效性參數(shù)為最后一次隨訪（治療25-50天）的結(jié)果和兩次隨訪的臨床結(jié)果。臨床研究期間，在中心實(shí)驗(yàn)室檢測病原體。按照

NCCLS以微量稀釋法測定了CiproXR組所有病原體的敏感性。最常見的是大腸埃希菌（n=160），其次是奇異變形菌（n=12）和糞腸球菌（n=11）。大腸埃希菌的MIC90為0.03ug/ml，與一些監(jiān)測研究結(jié)果相同。研究100346比較了兩劑型在各個隨訪時間點(diǎn)微生物學(xué)結(jié)果，表明除1株大腸埃希菌的MIC為16ug/ml外，其余所有菌株的MIC均≤2ug/ml；除MIC為16ug/ml的菌株外未見細(xì)菌清除率與MIC之間的相關(guān)性。

（五）臨床藥理

CiproXR進(jìn)行了8項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究，包括3個以500mg片進(jìn)行的研究和5個用1000mg片進(jìn)行的研究。這些研究均在健康青年男性志愿者中進(jìn)行，比較了CiproXR每日一次給藥方案與速釋片給藥方案的PK，測定不同飲食對CiproXR體內(nèi)藥代的影響，并研究可能的藥物相互作用。具體研究如下：

1.CiproXR500mg片與速釋片的單劑量和穩(wěn)態(tài)PK在健康受試者中進(jìn)行了一夜空腹后每日一次口服CiproXR連用5天，同時與標(biāo)準(zhǔn)的速釋治療方案比較（250mg每日二次）的PK研究。測定的藥代參數(shù)為Cmax、Cmaxss、Tmax、t1/2、AUC、AUC0－24、AUC0－24ss、AUC0-inf以及尿排出總量Aeur。CiproXR500mg片與速釋片單劑和每日一次多劑給藥（共5天）在健康男性志愿者中的環(huán)丙沙星PK參數(shù)比較結(jié)果顯示無時間和劑量依賴的PK，無具有臨床相關(guān)性的蓄積。

CiproXR的峰/谷比（PTF）為4.61，速釋片為3.01，可能由于CiproXR中含有速釋成分所致。研究100346中入組的患者所測得的血漿谷濃度見表6。CiproXR的環(huán)丙沙星平均谷濃度為0.13mg/L，比速釋片0.20mg/L稍低。但，給藥間隔末收集的尿樣本保持了適當(dāng)?shù)目咕鷿舛?。患者服用CiproXR每日一次500mg后環(huán)丙沙星平均尿液濃度為37mg/L，比患者服用速釋片250mg每日二次為65mg/L稍低。盡管認(rèn)為存在尿液濃度的變異，但CiproXR給藥后所觀察到的最低尿液濃度在任何時間均為3.6mg/L，較多地超過了所報道的大腸埃希菌的MIC90值0.03mg/L。

2.外國人的標(biāo)準(zhǔn)早餐對CiproXR500mg片PK的影響研究。

3.高熱量、高脂飲食對CiproXR500mg片PK的影響研究。

4.合并用藥（如奧美拉唑）對CiproXR500mg片PK的影響研究。

FDA討論了CiproXR在老年患者、肝功能受損、腎功能受損、兒童等特殊人群中的用藥以及性別及種族是否對用藥有影響等。

（六）醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)評價

1.FDA對環(huán)丙沙星研發(fā)為緩釋片以及緩釋片療程為3天的考慮

FDA的醫(yī)學(xué)審評部門查閱相關(guān)文獻(xiàn)后認(rèn)為：

單純性尿路感染是婦女中最常見的細(xì)菌性感染，在美國估計(jì)年發(fā)病人數(shù)為8000,000，發(fā)病率和患者的健康保健費(fèi)用均高。單純性尿路感染的致病菌譜窄，感染中的75－90%主要為大腸埃希菌，其次為5－15%的腐生葡萄球菌，以及5－10%的腸球菌、其它革蘭陰性菌（如肺炎克雷伯菌和奇異變形菌）。美國感染疾病協(xié)會（IDSA）急性單純尿路感染的循證治療指南指出，3天療程的抗感染治療是最有效和耐受最好的方案。單劑治療不如療程為3天的治療有效。7天療程的方案不比3天療程者更有效，卻可導(dǎo)致不良事件增加。對于膀胱炎，在TMP-SMX耐藥不超過10－20%的地區(qū)，IDSA指南推薦首選TMP-SMX治療。正在監(jiān)測尿道病原體的敏感性變化。推薦在TMP-SMX耐藥率高或可能耐藥的患者中使用氟喹諾酮。

在過去的幾年中，尿道病原體對TMP-SMX和β－內(nèi)酰胺類的耐藥一直在增加。一項(xiàng)急性單純性膀胱炎婦女的研究證明，對TMP-SMX耐藥的病原體感染的患者的治愈率僅為50%，而全部的TMP-SMX治療組婦女的治愈率為86%。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，隨機(jī)進(jìn)入TMP-SMX治療組的對TMP-SMX耐藥的病原體感染的婦女中，微生物學(xué)清除率為50%，臨床治愈率為60%。這些文獻(xiàn)支持氟喹諾酮用于治療對TMP-SMX耐藥≥10－20%的地區(qū)的膀胱炎的IDSA指南。在美國和許多的歐洲國家，盡管已經(jīng)使用了14年，但對環(huán)丙沙星耐藥的尿道病原體罕見。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了環(huán)丙沙星速釋制劑100mg或250mg口服每日2次連服3天用于治療急性單純性膀胱炎。

2.FDA對III期臨床研究方案變更的考慮

申請人將FDA1998年的工業(yè)指南草案中推薦的主要療效參數(shù)為末次給藥后5－9天的微生物學(xué)結(jié)果的時間窗擴(kuò)大至研究揭盲前末次給藥后4－11天，以將更多的數(shù)據(jù)用于分析（即將26例患者加入評價人群）。FDA認(rèn)為上述變更可以接受，因?yàn)橐呀?jīng)證明有和沒有這些加入的受試者該研究都具有適當(dāng)?shù)墓π覟榉橇有?。此外，CiproXR的半衰期為6.6±1.4h。已證明環(huán)丙沙星抗大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和糞腸球菌具有1－3h的抗生素后效應(yīng)（PAE）。

3.FDA對臨床研究的考慮

申請人提交了CiproXR與速釋片的I期臨床研究結(jié)果以及其后的PK/PD計(jì)算結(jié)果后，F(xiàn)DA擔(dān)憂根據(jù)指南嚴(yán)格評價CiproXR與速釋片可能不等效，CiproXR在給藥間隔末下降的血藥濃度可能降低有效性。因此，F(xiàn)DA通知申請人所申請的所有適應(yīng)證均需進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以證明臨床有效性并驗(yàn)證PK/PD結(jié)果。

4.適應(yīng)證的界定

FDA醫(yī)學(xué)評價部門最初推薦批準(zhǔn)CiproXR的適應(yīng)證為“用于治療大腸埃希菌、糞腸球菌和奇異變形菌所致的急性尿路感染”。因支持肺炎克雷伯菌和腐生葡萄球菌所致感染的適應(yīng)證的病例數(shù)不夠，故不同意批準(zhǔn)這兩個病原體所致感染的適應(yīng)證。此后，申請人申請?jiān)谡f明書的【微生物學(xué)】部分和【適應(yīng)證】部分保留“肺炎克雷伯菌”和“腐生葡萄球菌”。

FDA經(jīng)討論后認(rèn)為：

對于說明書中微生物的界定遵循下列原則：

——該微生物通常必須是所申請適應(yīng)證的病原體；

——該微生物必須有至少10%的可評價病例或10例可評價病例（高于二者其一即可）；

——微生物清除率必須為臨床所接受。

FDA最終同意批準(zhǔn)“腐生葡萄球菌”，主要是基于以下的考慮：

1）FDA已經(jīng)批準(zhǔn)環(huán)丙沙星速釋劑型用于治療腐生葡萄球菌所致的急性單純性膀胱炎。

2）CiproXR與速釋片均為腎清除，藥物容易到達(dá)尿液，且兩制劑的尿液濃度相似。

3）在整個的給藥間隔兩制劑的尿液濃度保持在腐生葡萄球菌的MIC以上（其MIC90=0.50ug/ml）。

4）但，腐生葡萄球菌不滿足最小病例數(shù)為10的要求，故需要加“*”加以限制，即“*表示安全性和有效性驗(yàn)證的病例數(shù)小于10例”。需進(jìn)行IV期臨床研究，增加10－20例腐生葡萄球菌感染的病例方可去除這一限制。

5.FDA對專利名稱的考慮

FDA擔(dān)心專利名稱的迅速增長可能誤導(dǎo)/混淆而造成醫(yī)生處方錯誤，使患者可能用藥過量或用藥風(fēng)險增加使不良反應(yīng)發(fā)生率升高，故不推薦修改環(huán)丙沙星緩

釋片的專利名稱，而是使用“CiproXR”，以將錯誤使用該產(chǎn)品的可能降至最低。

（七）III期臨床研究結(jié)果顯示CiproXR口服500mg每日一次共3天用于治療急性單純性尿路感染非劣效于速釋片口服250mg每日二次共3天，和安全

性與速釋片相當(dāng)。

二、國外CiproXR研發(fā)的啟示與國內(nèi)研發(fā)濃度依賴性抗生素緩釋制劑開發(fā)中需注意的問題

（一）立題方面

1.緩釋制劑研發(fā)的目的通常為不降低療效的前提下減少給藥次數(shù)，使血藥濃度更加平穩(wěn)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。經(jīng)典的緩釋制劑的PK特點(diǎn)為降低速釋制劑的Cmax，AUC0－24與速釋制劑等效。濃度依賴性抗生素的療效與血藥濃度呈正相關(guān)。

以FDA批準(zhǔn)的幾個喹諾酮類速釋制劑的用法為例：

1）環(huán)丙沙星片2002年4月17日版說明書中的用法用量：

2）左氧氟沙星片2003年5月23日版說明書中的用法用量：

3）加替沙星片2004年1月6日版說明書中的用法用量：

可見，喹諾酮這類濃度依賴性抗生素的臨床用藥方案是為了較快獲得較高的血藥峰濃度，以期較好的臨床療效并不易引發(fā)耐藥。正是基于上述考慮，德國拜爾公司申報FDA的CiproXR的處方設(shè)計(jì)與經(jīng)典的緩釋制劑不同，而是大約35%的劑量為速釋部分。

2.耐藥性研究

在開發(fā)一種抗生素的緩釋制劑之前，需要檢索相關(guān)文獻(xiàn)或進(jìn)行相應(yīng)的臨床研究確認(rèn)改變劑型前的速釋劑型臨床應(yīng)用中的耐藥情況。若該速釋制劑在臨床應(yīng)用中耐藥現(xiàn)象已經(jīng)較為嚴(yán)重，則不宜在開發(fā)其緩釋制劑。

綜上，建議濃度依賴性抗生素在開發(fā)緩釋制劑時需慎重。

（一）CiproXR口服500mg，每日一次連服3天的給藥方案無臨床前安全性擔(dān)憂，故未要求進(jìn)行相應(yīng)的非臨床研究。

（二）PK/BA研究顯示，因制劑處方中加入了速釋成分，故達(dá)穩(wěn)態(tài)時服用CiproXR500mg每日一次的AUC與服用速釋片250mg每日二次的AUC基本等效，服藥后第1天和第5天的Cmax比較CiproXR較速釋片分別高35%和37%。CiproXR給藥后以原型排泄到尿中的總量相同，與速釋片每日二次給藥相當(dāng)。但給藥后12h尿液中濃度顯著高于速釋片。正是這些獨(dú)特的處方設(shè)計(jì)、PK/BA研究數(shù)據(jù)以及III期臨床研究的結(jié)果支持了單純性尿路感染的適應(yīng)證，CiproXR500mg可在不降低療效的前提下減少每日給藥次數(shù)。

（三）III期臨床研究中療程設(shè)計(jì)為3天有明確的依據(jù)。III期臨床研究的樣本量需經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算確定。

（四）III期臨床研究方案不能隨意變更，任何的變更均應(yīng)有其合理性，且不應(yīng)影響統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。

（五）III期臨床研究中需要足夠多的病原菌陽性病例數(shù)。

（六）與原速釋制劑相比緩釋制劑的體內(nèi)PK已經(jīng)發(fā)生了明顯的變化，緩釋制劑的適應(yīng)證需經(jīng)過III期臨床研究證實(shí)安全、有效方可確定，不能簡單地認(rèn)為可與速釋制劑完全相同。

（七）慎用商品名，以免可能用藥過量或用藥風(fēng)險增加使不良反應(yīng)發(fā)生率升高以及醫(yī)生處方錯誤。

（八）抗生素耐藥的發(fā)生率是抗生素研發(fā)緩釋制劑時需要考慮的因素之一，藥物研發(fā)者和藥品評價機(jī)構(gòu)對此應(yīng)給予更多的關(guān)注。